Bệnh Pemphigoid bọng nước (Bullous Pemphigoid)

Bệnh Pemphigoid bọng nước (Bullous Pemphigoid) là bệnh da bọng nước tự miễn hiếm gặp, thường ở người già. Tổn thương là bọng nước thường nguyên vẹn, không bị vỡ, căng chắc, bên trong chứa đầy dịch trong suốt, có khi là máu (bọng xuất huyết). MDHQ trực tiếp có sự lắng đọng IgG thành dải và/bổ thể C3 ở màng đáy.

Đại cương

Một vài lưu ý về tên gọi

Pemphigoid là một nhóm bệnh da bọng nước tự miễn hiếm gặp. Tên gọi của nhóm bệnh này cho thấy bệnh có biểu hiện tương tự như Pemphigus, nhưng không có hiện tượng ly gai (acantholysis).

Pemphigoid có thể gặp các hình thái lâm sàng khác nhau như:

– Pemphigoid ở phụ nữ mang thai hay còn gọi Pemphigoid gestationis (PG) (trước đây gọi là Herpes gestationis).

– Pemphigoid bọng nước (BP) hiếm khi tổn thương ở miệng.

– Pemphigoid ở niêm mạc, còn được gọi là Pemphigoid sẹo (Cicatricial pemphigoid-CP) (không có tổn thương da).

Bệnh Pemphigoid bọng nước và sẹo thường gặp ở những người trên 60 tuổi. Pemphigoid ở phụ nữ mang thai thường xảy ra vào ba tháng giữa và ba tháng cuối thai và/ ngay lập tức lần mang thai tiếp.

Bài này đề cập đến hình thái lâm sàng bệnh Pemphigoid bọng nước.

Dịch tễ bệnh Pemphigoid bọng nước

– Bệnh Pemphigoid bọng nước (Bullous pemphigoid-BP) là bệnh da bọng nước tự miễn dưới thượng bì lành tính, tiến triển mạn tính, xuất hiện ở da, ít gặp ở niêm mạc.

– Bệnh điển hình gặp ở người già. Tuổi thường gặp 60-80 tuổi. Tỉ lệ mắc ở nam và nữ bằng nhau hoặc nam hơi nhiều hơn nữ. Trẻ em hiếm gặp.

– Tần suất: ở châu Âu là bệnh tự miễn dưới thượng bì hay gặp nhất, ở Pháp và Đức, tỉ lệ mắc bệnh là 6,6/1.000.000 người/năm.

Căn sinh bệnh học của bệnh Pemphigoid bọng nước

Pemphigoid là một bệnh lý tự miễn dịch gây nên do sự phối hợp của nhiều yếu tố.

Kháng nguyên (Bullous Pemphigoid Antigen – viết tắt: BPAg)

Kháng nguyên trong bệnh Pemphigoid có 2 loại chính:

Kháng nguyên Pemphigoid 1 (BPAg 1)

Là một protein có trọng lượng phân tử cao 230KDa, có tên Desmoplakin I. Kháng nguyên này chiếm đa số trong huyết thanh bệnh nhân và nằm khu trú bên trong lớp tế bào đáy (basal cells). Ở phía trên mảng bám Hemidesmosome. Và là một phần của Hemidesmosome, nơi các sợi keratin trung gian (Intermediate filaments) chạy từ bào tương ra bám vào mảng bám.

Hemidesmosome là cơ quan có vai trò quan trọng trong việc neo bám lớp tế bào đáy vào màng đáy.

Theo Labib: kháng nguyên BPAg 1 gặp trên 50-70% số bệnh nhân BP.

Tuy nhiên, ý nghĩa căn sinh bệnh học của tự kháng nguyên BPAg 1 chưa rõ ràng. Vì toàn bộ phần tử kháng nguyên BPAg 1 đều nằm trên mảng bám Hemidesmosome trong bào tương của tế bào đáy. Ở vị trí này, chúng không thể tiếp xúc được với các kháng thể.

Kháng nguyên Pemphigoid 2 (BPAg 2)

Chiếm số ít hơn, là một protein trọng lượng phân tử thấp 180KDa. Đó là một phân tử xuyên màng được coi là Collagen type XVII. Với một đoạn có chiều dài thay đổi mà tận cùng nhô vào lá trong (Lamina lucida) và nửa tận cùng N thì nằm tại mảng bám trong bào tương.

Vị trí quan trọng của kháng nguyên BPAg 2 là một đoạn 14 acid amin ngoài tế bào. Nó không chứa Collagen, được gọi là NC16A nằm gần kề màng plasma trên Hemidesmosome. Ở vị trí này, tự kháng thể có thể tiếp xúc và phản ứng với NC16A. Và đó chính là yếu tố sinh bệnh học chính của bệnh Pemphigoid bọng nước.

Sinh bệnh học của kháng thể với kháng nguyên BPAg2 ở vị trí NC10A đó được chứng minh bằng thực nghiệm. Cho kháng thể đa dòng của thể chống lại NC16 A chuyển thụ động vào các chuột mới sinh. Nó sẽ gây ra một bệnh bọng nước dưới thượng bì giống hệt Pemphigoid bọng nước.

Các kháng nguyên Pemphigoid chủ yếu nằm ở màng đáy của da. Nhưng cũng có thể tìm thấy trên màng đáy của tế bào biểu mô của niệu đạo, bàng quang, khí quản và túi mật.

Kháng nguyên BPAg2 chỉ gặp ở 30-50% số bệnh nhân BP. Tuy nhiên, tự kháng thể trong BP lại chủ yếu chống lại kháng nguyên BPAg2. Đặc biệt chống lại đoạn NC16A. Và đó chính là yếu tố sinh bệnh học chính của bệnh Pemphigoid.

Sự liên quan giữa kháng nguyên BPAg1 và BPAg2 là chưa rõ ràng.

Kháng thể

Beutner (1965), Fordan (1967) cho thấy: tự kháng thể trong bệnh Pemphigoid bọng nước chủ yếu thuộc lớp IgG và có thể một phần thuộc lớp IgA, IgM hoặc IgE.

Miễn dịch huỳnh quang (MDHQ) trực tiếp: 80% các trường hợp BP có tự kháng thể IgG chống lại màng đáy (+); gần 100% có bổ thể C3 (+). Đường phát sáng huỳnh quang được nhìn thấy dọc theo màng đáy. IgG hoặc C3 hoặc cả hai thường xuyên được tìm thấy trong mảnh sinh thiết da bị tổn thương cũng như vùng da lành.

MDHQ gián tiếp: khoảng 70-80% bệnh nhân mắc bệnh Pemphigoid bọng nước có kháng thể IgG kháng màng đáy lưu hành.

Kháng thể kháng màng đáy khu trú sớm nhất ở vị trí đâm xuyên trong lòng lá trong (Laminna lucida), nhưng sự liên kết một mình không thể không tạo nên tổn thương.

Người ta không rõ mối tương quan giữa hiệu giá kháng thể và mức độ hoạt tính của bệnh.

Bổ thể và vai trò của bổ thể trong cơ chế sinh bệnh Pemphigoid bọng nước

Bổ thể đóng một vai trò quan trọng trong hình thành bọng nước. Liu, Guidicc và Diaz (1995) thấy khi tiêm kháng thể chống lại kháng nguyên BPAg2 vào chuột có bổ thể C5 (+) thì gây ra bọng nước dưới thượng bì, nhưng ở chuột có C5 (-) thì không gây ra bọng nước.

Khả năng kháng thể BP gắn với bổ thể, thu hút bạch cầu, hình thành bọng nước đó được chứng minh bằng mô hình thực nghiệm: sau khi tiêm IgG từ bệnh nhân Pemphigoid vào giác mạc thỏ. Xét nghiệm MDHQ trực tiếp đó chứng minh sự có mặt của IgG và C3 ở màng đáy sau 24 giờ và sự viêm nhiễm xảy ra mãnh liệt sau 48 giờ trên màng đáy, bọng nước dưới biểu mô được hình thành. Hai thành phần chính của bổ thể trong BP là C3a và C5a.

Kháng thể Pemphigoid có khả năng cố định bổ thể bằng cả 2 đường kinh điển và xoay chiều (Classical và Alternative pathway).

Vai trò của men tiêu đạm (Protease)

Các men tiêu đạm protease đóng một vai trò quan trọng trong bước cuối cùng hình thành bọng nước. Sau khi kháng thể BP gắn vào các kháng nguyên BP tại màng đáy (vùng lá trong), các yếu tố hoá ứng động được sản xuất ra do sự hoạt hoá của hệ thống bổ thể đó thu hút các bạch cầu đa nhân tới màng đáy, giải phóng men tiêu protein (Lysosomal enzymes), làm bóc tách màng đáy và hình thành bọng nước.

Giả thuyết miễn dịch trong cơ chế hình thành bọng nước

Tất cả các yếu tố trên cùng kết hợp tạo nên cơ chế bệnh sinh của Bệnh Pemphigoid bọng nước.

– Đầu tiên là sự kích thích tế bào B và tương bào (plasma cells) để sản xuất kháng thể IgG chống lại màng đáy, đặc biệt là lớp dưới nhóm IgG4.

– Sau đó là sự liên kết của kháng thể IgG với kháng nguyên BP, chủ yếu xảy ra ở vùng lá trong (Lamina lucida). Sự kết hợp này hoạt hóa bổ thể bằng cả đường cổ điển và đường thứ 2.

– Bổ thể được hoạt hoá đó giải phóng ra các chất trung gian hóa học như các men ly giải, histamin, các yếu tố lôi kéo bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân trung tính đến tập trung ở trung bì. Thậm chí kết dính vào màng đáy. Tại đó các bạch cầu đa nhân sẽ giải phóng ra các men phá huỷ tổ chức (tissue — Destructive enzymes). Và gây ra sự phân tách thượng bì-trung bì rồi hình thành bọng nước.

Lâm sàng bệnh Pemphigoid bọng nước

Khởi phát

Bệnh Pemphigoid bọng nước có thể khởi phát sau một số bệnh viêm da mạn tính không bọng nước như lichen phẳng, vảy nến.

Một số yếu tố gây khởi phát bệnh như tia xạ, X-quang, tiếp xúc một số thuốc như:furosemid, ibuprofen, kháng viêm không steroid, captopril, D-penicillamin, kháng sinh.

Có thể sau tiêm chủng, đặc biệt ở trẻ em.

Triệu chứng của bệnh Pemphigoid bọng nước

Bệnh Pemphigoid bọng nước khởi đầu cấp hay bán cấp bằng xuất hiện các ban, sẩn mày đay hoặc sẩn. Ít gặp hơn là viêm da dạng chàm. Xảy ra trước khi có bọng nước nhiều tuần hoặc nhiều tháng. Sau đó mới xuất hiện bọng nước.

Tổn thương đặc trưng trong bệnh Pemphigoid bọng nước là các bọng nước có kích thước lớn từ 1-4 cm mọc trên nền da đỏ hoặc nền da bình thường. Bọng nước hình tròn hoặc bầu dục. Sắp xếp hình cung, hình vòng hoặc vằn vèo, rải rác từng cái hoặc tập trung thành hình đa cung. Phân bố tràn lan hoặc khu trú một vùng hoặc ngẫu nhiên.

Bọng nước thường nguyên vẹn, không bị vỡ, căng chắc. Bên trong chứa đầy dịch trong suốt, có khi là máu (bọng xuất huyết). Khi vỡ thành đám phủ vảy tiết. Đám trợt của Bệnh Pemphigoid bọng nước không có xu hướng lan rộng ra xung quanh như Pemphigus. Ở các nếp kẽ có thể gặp các mảng sùi. Tổn thương khi lành không để lại sẹo. Nhưng có thể là những mảng tăng hoặc giảm sắc tố, hiếm hơn là những hạt kê.

Ngoài bọng nước, còn có thể thấy các loại tổn thương khác như dát đỏ, sẩn và mảng mày đay hình vằn vèo và có bọng nước xuất hiện trên đó.

Vị trí tổn thương thường gặp là bụng dưới, mặt trong đùi, bẹn, nách, mặt gấp cẳng tay, phần dưới cẳng chân (thường là dấu hiệu đầu tiên). Một số trường hợp bọng nước khu trú một vùng cơ thể, thường ở chi dưới.

Tổn thương niêm mạc ít gặp, chỉ khoảng 8-39%, nếu có thường ở niêm mạc miệng, bọng nước nhỏ khó vỡ. Khi vỡ lành nhanh không để lại sẹo. Hiếm gặp ở môi, thực quản, âm hộ, hậu môn.

Triệu chứng cơ năng: ngứa, thay đổi từ không ngứa điển ngứa rất nhiều. Một vài bệnh nhân ngứa kéo dài. Hoặc ngứa xuất hiện trước tổn thương da một thời gian.

Dấu hiệu Nicolsky (-).

Triệu chứng toàn thân chỉ có khi tổn thương da lan rộng, bệnh nặng

Các thể lâm sàng ít gặp

– Pemphigoid sùi: mảng sùi, mưng mủ ở bẹn, nách giống bệnh pemphigus sùi.

– Pemphigoid cục: các cục dày sừng và mảng dày sừng phía trên có thể nổi bọng nước rải rác. Tổn thương dai dẳng, mạn tính, ngoan cố với điều trị.

– Pemphigoid mụn nước: từng đám mụn nước nhỏ, căng. Thường xuất hiện trên nền ban đỏ, mày đay, tập trung thành đám giống bệnh Duhring Brocq.

– Pemphigoid mày đay: khởi đầu là mày đay, sau chuyển sang phát ban bọng nước. Đôi khi mày đay là biểu hiện độc nhất của bệnh.

– Pemphigoid dạng đầu cực: xuất hiện chủ yếu ở trẻ em sau tiêm chủng. Bọng nước xuất hiện chủ yếu ở lòng bàn tay, bàn chân, mặt.

– Pemphigoid trước xương chày, quanh miệng, ở vị trí chiếu xạ…

– Pemphigoid dạng tổ đỉa: chỉ xảy ra ở bàn chân, bàn tay.

– Pemphigoid thể đỏ da.

– Pemphigoid ở phụ nữ mang thai (Herpes gestationis).

– Pemphigoid ở trẻ em: lâm sàng giống như người lớn. Vị trí tổn thương chủ yếu ở lòng bàn tay, bàn chân và niêm mạc. Có hình thái đặc biệt ở vùng hậu môn, sinh dục.

Các bệnh lý liên quan

Bệnh Pemphigoid bọng nước có thể liên quan đến một số bệnh, nhưng chưa đủ chứng cứ để nói đó là những dấu hiệu đặc trưng của bệnh lý khác sau đó.

Bệnh lý ác tính

Bệnh Pemphigoid bọng nước có thể liên quan đến bệnh lý ác tính của hệ thống hạch lympho, da, phổi, vú, tụy, thận, tiêu hóa và tiết niệu sinh dục. Và thường gặp trên những bệnh nhân BP có MDHQ gián tiếp (-) hơn là những bệnh nhân MDHQ gián tiếp (+). Vì thế cần làm xét nghiệm để kiểm tra, nhất là ở bệnh nhân lớn tuổi.

Đái tháo đường

Trong một nghiên cứu thấy khoảng 20% bệnh nhân BP kết hợp với bị bệnh tiểu đường trước khi sử dụng corticoid đường toàn thân (nhóm chứng 2,5%).

Vảy nến

Trong một nghiên cứu, Grattan thấy trong các bệnh nhân vảy nến được điều trị bằng Psoralen kết hợp với UVA, hoặc tia cực tím kết hợp với tar; hoặc tia cực tím kết hợp với anthralin thì có 11% số bệnh nhân phát bệnh BP.

Người ta chưa thấy chứng cứ rõ ràng, nhưng khuyến cáo rằng sự phát bệnh BP sau khi điều trị bệnh vảy nến bằng các thuốc Psoralen + UVA không phải là hiếm gặp.

Thấp khớp (Rheumatoid Arthritis)

Đã có nhiều tác giả như Callen, Salo, Rasanen nhận thấy trên những bệnh nhân thấp khớp có 12% (nghiên cứu trên 94 bệnh nhân) bệnh nhân phát bệnh BP, điều đó chứng tỏ có sự liên quan mạnh mẽ với cả những bệnh không phải tự miễn dịch.

Lichen phẳng

Bệnh Lichen phẳng có thể gặp hình thành Pemphigoid. Biểu hiện lâm sàng là các bọng nước xuất hiện trên nền của tổn thương Lichen phẳng, nhưng cũng có thể xuất hiện ở vùng da khác. Các trường hợp này, thay đổi về mô học cũng như về MDHQ lại giống như BP do có tự kháng thể chống lại màng đáy và lắng đọng miễn dịch ở lá trong.

Tiên lượng bệnh Pemphigoid bọng nước

Bệnh Pemphigoid bọng nước là bệnh mạn tính với những đợt kịch phát và lui bệnh tự nhiên. Do bệnh gây ngứa nhiều, bọng nước, vết trợt và hiện tượng chốc, chàm hóa có thể ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống người bệnh.

Tỉ lệ tử vong trong năm đầu tiên thay đổi từ 10-40% tùy thể và liên quan đến tác dụng phụ của điều trị.

Bệnh nhân có phản ứng với BP 180 có tiên lượng xấu hơn.

Chẩn đoán bệnh Pemphigoid bọng nước

Chẩn đoán xác định

– Lâm sàng: bọng nước lớn, căng, thường mọc trên nền da đỏ phù nề, ngứa. Đôi khi có tổn thương niêm mạc miệng.

– Xét nghiệm chẩn đoán tế bào Tzanck (-).

* Mô bệnh học: bọng nước dưới thượng bì (sub epidermal) kèm với thâm nhiễm bạch cầu đa nhân như bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính và các lymphocyte.

Miễn dịch huỳnh quang

MDHQ trực tiếp: có sự lắng đọng IgG thành dải và/bổ thể C3 ở màng đáy.

MDHQ gián tiếp: huyết thanh bệnh nhân có kháng thể IgG chống lại màng đáy.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh Duhring – Brocq: bọng nước căng, xung quanh bọng nước có quầng đỏ. Ngoài thương tổn là bọng nước còn có các thương tổn khác như mụn nước, sẩn mày đay. Có tiền triệu. Thương tổn có thể khu trú ở bất kì vị trí nào trên cơ thể. Toàn trạng ít bị ảnh hưởng.

Pemphigus: tổn thương là bọng nước mọc trên nền da bình thường, tính chất đơn dạng. Có tổn thương niêm mạc, toàn trạng bị ảnh hưởng. Mô học: bọng nước trong thượng bì.

Hồng ban đa dạng: bọng nước sắp xếp thành hình bia bắn hoặc hình huy hiệu, khu trú đặc biệt ở đầu các chi. Mô bệnh học: có hoại tử dưới bọng nước.

Chốc: bọng nước nông, hoá mủ nhanh, dễ dập vỡ tạo thành vảy tiết dày màu sáp ong.

Bệnh Zona: bọng nước khu trú vào một bên cơ thể và thường không tái phát.

Ly thượng bì bọng nước bẩm sinh: bọng nước mọc ở vùng tỳ đè, đối xứng. Bệnh thường phát ngay sau khi trẻ ra đời.

Bệnh Hetpes: bọng nước nhỏ mọc thành chùm, thường tái phát. Vị trí hay gặp ở môi, sinh dục, hậu môn.

Điều trị bệnh Pemphigoid bọng nước

Tại chỗ

Đắp gạc nếu tổn thương trợt loét; thuốc sát khuẩn tại chỗ, mỡ corticoid khi tổn thương khô.

Toàn thân

– Corticosteroid bắt đầu với liều 40-100mg/ngày trong 2-3 tuần thấy 70-80% bệnh đáp ứng tốt với thuốc. Sau giảm dần liều và dùng liều duy trì.

Có thể phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch như imurel (Azathioprin) 100- 150mg/ngày, nhất là các trường hợp không đáp ứng với corticoid sau 6-8 tuần điều trị hoặc sử dụng với mục đích làm giảm các tác dụng phụ không mong muốn của các thuốc steroid. Khi đáp ứng tốt về lâm sàng thì giảm liều cả 2 loại, sau đó duy trì liều bằng corticoid đơn độc với liều lượng thấp nhất có thể (từ 5-10mg prednisolon mỗi ngày).

Trường hợp bệnh Pemphigoid bọng nước nhẹ, có thể dùng Dapson 100-150mg/ngày.

– Kháng sinh chống bội nhiễm.

– Nâng cao thể trạng.

– Gần đây, rituximab được sử dụng trong các trường hợp nặng và kháng với điều trị chuẩn.

Tài liệu tham khảo

1. Stanley, JR .2008. “Chapter 54. Bullous Pemphigoid”. In Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine (7th ed.). McGraw-Hill.

2. Habif TP. 2010. Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. 5th ed. Edinburgh, U.K.; New York, N.

3. Chen YJ, Wu CY, Lin MW, Chen TJ, Liao KK, Chen YC, Hwang CY, Chu SY, Chen cc, Lee DD, Chang YT, Wang WJ, Liu HN. 2011 Sep. Comorbidity profiles among patients with bullous pemphigoid: a nationwide population-based study. Br J Dermatol. 65(3):593-9.