Điều trị tại chỗ (Topical therapy)

Tổng quan về nguyên tắc điều trị tại chỗ

Tác động của thuốc bôi ngoài da tùy thuộc vào hoạt lực thuốc và khả năng thấm vào da

– Một số yếu tố ảnh hưởng đến việc thấm vào da bao gồm: nồng độ của thuốc, độ dày và tính toàn vẹn của lớp sừng, tần suất bôi, độ bám dính trên da, tính thấm hút của thuốc, và sự tuân thủ theo chỉ dẫn của thầy thuốc.

– Thuốc bôi ngoài (thuốc – tá dược dùng ngoài) có tác dụng tăng các tác dụng có lợi của thuốc.

– Thành phần hoạt chất hoặc tá dược của nó có thể gây tác dụng không mong muốn ở một số bộ phận.

– Thuốc bôi ngoài cũng có thể gây nhiễm độc toàn thân.

Nguồn gốc thuốc bôi điều trị ngoài da

Thuốc bôi điều trị ngoài da rất phong phú, đa dạng và có các nguồn gốc sau:

+ Nguồn gốc hoá học: vô cơ (kim loại, muối kim loại, á kim và các dẫn xuất của chúng như các oxyt, acid). Hữu cơ (các chất béo, chất thơm, aldehyd, aceton, phenol, acid…).

+ Các chất thảo mộc.

+ Các chất tổng hợp, bán tổng hợp.

Cấu tạo chung của một công thức thuốc bôi

Cấu tạo chung của một công thức thuốc bôi: thường gồm 2 thành phần chính:

+ Hoạt chất: có tác dụng điều trị, như iốt có tác dụng diệt nấm, acid salicylic làm bong vẩy…

+ Tá dược: là phương tiện vận chuyển hoạt chất, đưa dẫn hoạt chất ngấm vào da. Bản thân tá dược không có tác dụng điều trị, nhưng nó vẫn có một vai trò quan trọng. Thuốc ngấm nông hay sâu phụ thuộc vào dạng thuốc. Tá dược được dùng trong công thức thuốc bôi thường là: nước, cồn, vaselin, lanolin, bột,… Khi chọn tá dược, cần chú ý tác dụng lý, hoá học của hoạt chất, tính hoà tan và tương kỵ.

Cơ chế tác động của thuốc bôi ngoài da

+ Tăng hoặc giảm sự bốc hơi nước ở da: thuốc bôi dạng dung dịch làm tăng diện tích tiếp xúc của da giúp bốc hơi nước qua da dễ dàng hơn, làm mát, dịu da, giảm viêm. Ngược lại, thuốc bôi dạng mỡ làm bít da, hạn chế bốc hơi nước ở da, làm tăng sung huyết da.

+ Ảnh hưởng tới vận mạch tuần hoàn da: gây giãn mạch hoặc co mạch.

+ Mức độ ngấm thuốc: thuốc ngấm vào da nhiều hay ít, nông hay sâu sẽ tuỳ theo dạng thuốc và tá dược.

Nhưng thường cả 3 loại cơ chế tác dụng trên cùng phối hợp với nhau. Ví dụ: loại thuốc hồ. Đồng thời làm tăng cường bốc hơi nước ở da, làm mát da, làm tản huyết, nhưng lại không cho phép thuốc ngấm sâu vào da. Ngược lại, thuốc mỡ làm cản trở bốc hơi nước ở da, gây xung huyết, giãn mạch, thuốc có thể thấm sâu vào da.

Cần chú ý đến tác dụng lý hoá học của thuốc

+ Thuốc làm thay đổi pH của da.

+ Thuốc có thể ảnh hưởng đến quá trình oxy hoá khử trong tế bào, do sử dụng thuốc khử oxy hoặc nhường oxy.

+ Thuốc bôi ngoài da còn có tác dụng toàn thân, gây nên những biến đổi sinh học nhất định. Do thuốc ngấm vào máu, tác động lên đầu dây thần kinh thụ cảm ngoại vi. Hoặc tác động lên các trung tâm của thần kinh thực vật. Như vậy, thuốc bôi ngoài da có cả tác dụng tại chỗ và toàn thân. Chỉ định và sử dụng thuốc bôi ngoài da cần hết sức cẩn thận.

Tác dụng toàn thân

+ Thuốc bôi không những có tác dụng tại chỗ mà còn có tác dụng toàn thân. Thuốc bôi ngấm vào da, ngấm vào mạch máu, tác động vào thần kinh. Qua đó tác động lên toàn bộ cơ thể (ví dụ: bôi mỡ salicylic diện rộng nên bệnh nhân thấy chóng mặt, nhức đầu…).

Một số điểm chú ý khi dùng thuốc bôi

+ Sử dụng thuốc bôi ngoài da phải phù hợp với tính chất bệnh lý, giai đoạn bệnh, mức độ bệnh, vùng da. Có khi cả tuổi, giới, thời tiết, nghề nghiệp. Ví dụ: viêm da cơ địa cấp đang trợt, chảy dịch, mủ, vảy tiết cần chỉ định dạng dung dịch đắp gạc, ngâm, rửa, thuốc màu,… Viêm da cơ địa mạn dùng dạng mỡ giảm viêm, giảm dày da, bạt sừng. Vùng nếp kẽ nên hạn chế bôi dạng mỡ gây dính nhép, bí da. Một số thuốc không bôi được ở vùng mặt, vùng sinh dục.

+ Với các bệnh căn nguyên bệnh sinh còn chưa rõ, nếu nhận định chính xác tổn thương. Chỉ định thuốc bôi phù hợp có thể làm bệnh đỡ hoặc khỏi.

+ Với các tổn thương đang có nhiều dịch mủ, vẩy tiết nên cho ngâm rửa, đắp gạc các dung dịch sát khuẩn 1-3-5 ngày cho giảm viêm, sạch mủ, bở vảy tiết. Sau đó chỉ định tiếp các thuốc bôi phù hợp với giai đoạn sau.

+ Không nên bôi một thuốc thời gian quá dài. Cũng không nên liên tục thay thuốc làm khó đánh giá kết quả điều trị, cũng như nhận định chẩn đoán đúng sai… Thường một đợt bôi thuốc khoảng 10-15 ngày.

+ Cần lưu ý một số thuốc bôi cổ điển (goudron…) vẫn có tác dụng tốt. Một số biệt dược mới có thể có tai biến tác dụng phụ chưa được nghiên cứu đầy đủ, chưa có nhiều kinh nghiệm sử dụng trên lâm sàng.

+ Theo dõi kỹ bệnh nhân trong thời gian dùng thuốc để có thể điều chỉnh kịp thời.

+ Theo dõi phản ứng da của từng bệnh nhân vì thuốc bôi có thể gây dị ứng.

Điều trị bằng thuốc bôi ngoài da không chỉ bao gồm việc lựa chọn một hoạt chất thích hợp. Mà cần sự xem xét cẩn trọng, khắt khe về các vùng trên cơ thể bị bệnh, tình trạng da bệnh, nồng độ của thuốc, loại thuốc (ví dụ: thuốc dung dịch, thuốc mỡ, kem bôi da), cách bôi, và thời gian sử dụng có thể tối đa hóa hiệu quả và giảm thiểu tác dụng phụ. Đằng sau sự xem xét này là những nguyên tắc cơ bản giúp hướng dẫn bệnh nhân hướng tới một kế hoạch điều trị hợp lý.

Sự dung nạp của thuốc bôi

Hiệu quả điều trị của thuốc bôi liên quan đến cả hoạt lực và khả năng thuốc thấm vào da. Trong thực tế, nhiều tác nhân mạnh, như hydrocortison và fluocinolon acetonid, được hấp thụ khá kém sau khi bôi. Ngược lại, nhiều tác nhân được hấp thu tốt với hoạt lực thấp được sử dụng điều trị không đáng kể. Việc hấp thụ thuốc qua da thấm qua lớp sừng, lớp biểu bì, hạ bì và đi vào máu.

Trái với nhiều loại thuốc uống được hấp thụ gần như toàn bộ trong vài giờ. Thuốc bôi thường có tổng lượng hấp thu kém và hấp thụ rất chậm. Ví dụ, dưới 2% corticosteroid bôi ngoài da như hydrocortison được hấp thụ sau một lần bôi sẽ còn lại trên da đến hơn một ngày. Hơn nữa, tỉ lệ hấp thụ cao nhất đạt đến 12-24 giờ sau khi bôi. May mắn là, sự hấp thụ thấp không nhất thiết có nghĩa là hiệu quả thấp. Thuốc như corticosteroid dùng ngoài da có hiệu quả nhờ hoạt lực. Và có thể gây ra ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng dù chỉ được hấp thụ thấp. Nhờ vậy, sự hấp thụ chỉ là một trong nhiều khía cạnh của sự hiệu quả.

Các yếu tố khác ảnh hưởng tới sự hấp thu của thuốc bôi

Lớp sừng

Lớp sừng là rào cản hạn chế đối với tính thấm của thuốc. Lớp sừng này gồm ceramides, các acid béo tự do và cholesterol có tỉ lệ 1:1:1 mol. Tính theo trọng lượng, lớp sừng bao gồm 50% ceramides (acylceramides là nhiều nhất), 35% cholesterol và 15% acid béo tự do. Độ dày lớp sừng tùy vào thể trạng. Do đó, độ ngấm của thuốc sẽ khác nhau tùy từng người.

Có hai đường dẫn chính để thẩm thấu qua lớp sừng: (1) qua da và (2) qua tuyến bã dưới da. Tuyến bã dưới da, hoặc đường ống thông, liên quan đến sự lưu thông của các phân tử thông qua các tuyến eccrine và các nang lông qua tuyến bã nhờn liên quan. Trong tuyến bã dưới da, các phân tử truyền đi giữa các tế bào sừng bằng lộ trình gian bào. Hoặc qua tế bào chất của tế bào sừng chết và lipid gian bào, được định nghĩa là transcellular micropath-way. Lộ trình gian bào được cho là đường dẫn quan trọng nhất để phân phối thuốc vào da.

Một yếu tố quan trọng trong việc điều trị tại chỗ là da bệnh có thể thay đổi (tăng, giảm hoặc biến mất) lớp sừng. Do vậy thay đổi chức năng bảo vệ bề mặt cơ thể. Da bị mài mòn hoặc viêm da dạng chàm làm giảm lớp rào cản. Dung môi, chất hoạt động bề mặt và cồn có thể làm biến tính lớp sừng và tăng cường sự thấm hút. Kết quả là, việc bôi thuốc có các thành phần này có thể được hấp thu tốt hơn. Quan trọng hơn, việc hydrat hóa của lớp sừng tăng cường hấp thu ngoài da gấp 4 đến 5 lần.

Lưu giữ thuốc

Việc lưu giữ thuốc qua lớp băng kín (băng bịt) hoặc lớp nền nhờn làm gia tăng độ ẩm và nhiệt độ của lớp sừng, hạn chế chà xát/rửa thuốc. Nhờ đó, làm gia tăng sự thẩm thấu của thuốc. Kỹ thuật làm lưu giữ thuốc qua việc áp dụng dưới lớp bọc quần áo như: găng tay vinyl, bọc nhựa, và các loại gạc hydrocolloid để lưu lại thuốc trên găng tay cotton hoặc tất vào ban đêm để điều trị cho bàn tay và bàn chân. Đã được ứng dụng tẩm thuốc vào băng gạc, như đã thấy trong băng flurandrenolid.

Để thấy được lợi ích lớn nhất từ việc lưu giữ thuốc. Bệnh nhân nên làm ẩm da bằng cách ngâm nước khoảng 5 phút trước khi bôi kem hoặc thuốc mỡ. Về mặt lâm sàng, điều này giống như việc bôi thuốc ngay sau khi tắm và trước khi khô hoàn toàn. Với nhiều loại thuốc, việc băng bịt thuốc làm gia tăng việc hấp thụ thuốc gấp 10-100 lần lượng thuốc ngấm khi không làm. Cách tiếp cận này có thể dẫn đến thời gian thuốc có tác dụng tấn công nhanh hơn. Và gia tăng hiệu quả hơn so với việc chỉ bôi thuốc như thông thường. Mặt khác, việc lưu giữ thuốc cũng có thể dẫn đến việc xuất hiện các tác dụng phụ nhanh hơn. Chẳng hạn như khả năng bôi ngoài da corticosteroid gây teo da cục bộ hoặc ức chế trục hạ đồi-tuyên yên-thượng thận. Việc lưu giữ thuốc có thể gây tăng nhiễm trùng, viêm nang lông hoặc miliaria. Trong trường hợp gây tê tại chỗ như lidocaine và prilocaine. Việc lưu giữ thuốc làm thuốc hấp thu vào cả da và mạch máu. Điều này dẫn đến các trường hợp hiếm gặp về các biến chứng tim mạch từ độc tính của lidocaine hoặc gây methemoglobin máu như độc tính của prilocaine.

Tần suất bôi thuốc

Tần suất bôi thuốc có khả năng ít tác động đến tăng hiệu quả của thuốc bôi nói chung. Ví dụ mỗi ngày bôi một lần là đủ cho hầu hết các loại glucocorticoids. Nhưng hiệu quả làm mềm da hoặc bảo vệ của kem và thuốc mỡ có khả năng được tăng lên khi bôi thường xuyên hơn. Tuy nhiên, việc tăng thời gian tiếp xúc với một loại thuốc ngoài da có thể làm tăng sự hấp thu của nó.

Số lượng thuốc

Số lượng thuốc bôi có thể ảnh hưởng không đáng kể đến sự hấp thụ thuốc. Thuốc phải được bôi đủ để bao phủ các tổn thương da. Thêm nữa, số lượng thuốc bôi có thể ảnh hưởng đến việc bệnh nhân tuân theo phác đồ điều trị. Ví dụ, thuốc bôi quá nhiều có thể tác động tiêu cực đến kinh nghiệm chủ quan của thuốc trên da. Tức là, thuốc có thể gây ra điều gì đó “sai” (nhờn, đóng bánh, phấn…) hoặc thiếu thẩm mỹ (sáng bóng, trắng bệt).

Tuy nhiên, số lượng thuốc kê đơn phải đủ để tác động hiệu quả lên bề mặt cơ thể theo thời gian cần thiết. Về vấn đề này, việc hướng dẫn bệnh nhân là rất quan trọng để ngăn chặn việc lạm dụng thuốc, lãng phí hoặc không tận dụng được hiệu quả của thuốc. Số lượng thuốc bôi ngoài da có thể thay đổi, dựa trên ước tính diện tích bề mặt tổn thương, tần suất bôi thuốc và thời gian điều trị. Đối với thuốc bôi tại chỗ như kem chống nắng được sử dụng trên diện tích rộng, việc bôi ít thuốc hơn yêu cầu là vấn đề với đa số bệnh nhân. Tuy nhiên, ở những tổn thương diện tích nhỏ hơn, bệnh nhân có khi bôi lượng lớn thuốc mỡ. Dẫn đến sự khó chịu về sự bết dính hoặc dính vào quần áo. Những vấn đề này có thể được giảm thiểu bằng cách sử dụng một lượng thuốc bôi thích hợp.

Lượng thuốc bôi ngoài theo khuyến cáo của dạng thuốc kem hoặc thuốc mỡ

Vùng điều trị	Ước lượng % diện tích bề mặt cơ thể	Môt lần bôi (g)	Hai lần 1 ngày trong 1 tuần (g)	Ba lần một ngày trong 1 tuần (g)
Mặt	3	1	15	20
Da đầu	6	2	30	45
Một bàn tay	3	1	15	20
Một cánh tay	7	3	45	60
Thân trước	14	4	60	90
Thân sau	16	4	60	90
Một chân, gồm cả bàn chân	20	5	70	100
Bô phân sinh dục	1	1	15	20
Toàn cơ thể	100	30-40	450-500	600-1,000

(Nguồn: công thức da liễu của Đại học New York – Đơn vị da và ung thư)

Sự tuân thủ điều trị   

Tuân thủ bôi thuốc ngoài da là vấn đề rất quan trọng để đạt được hiệu quả, dù thường bị bỏ qua. Nhìn chung, việc tuân thủ một chế độ điều trị có liên quan đến giới tính, công việc, tình trạng kết hôn và chi phi kê toa thấp Sự thiếu tuân thủ được thấy ở các bệnh nhân có diện tích tổn tổn thương rộng, và nghịch lý là, bệnh ở trên mặt. Cuộc khảo sát kéo dài 8 tuần sử dụng thiết bị giám sát điện tử chỉ ra rằng việc tuân thủ điều trị thuốc bôi hai lần mỗi ngày đã giảm từ 84% trong tuần đầu tiên còn 51% trong tuần thứ tám, việc không tuân thủ đặc biệt đáng chú ý vào cuối tuần. Hơn nữa, việc tuân thủ bị ảnh hưởng tiêu cực bởi chứng trầm cảm, phổ biến ở những người có bệnh da mạn tính và được tìm thấy trong gần 20% bệnh nhân bị vảy nến.

Sự nhờn thuốc

Được định nghĩa là sự suy giảm tác dụng của thuốc khi sử dụng trong một thời gian dài, sự nhờn thuốc thường được quan sát thấy trong điều trị thuốc bôi corticosteroid. Việc bôi thường xuyên có thể là yếu tố góp phần nhờn thuốc, chứ không phải làm mất đi chức năng cảm thụ corticosteroid. Tuân thủ tốt có thể đạt được bằng cách yêu cầu bệnh nhân chỉ dùng thuốc vào cuối tuần (trị liệu cuối tuần) hoặc vào các ngày cụ thể trong tuần (điều trị ngắt quãng).

Tác dụng ngược

Là tình trạng xấu hơn trước khi viêm da có thể xảy ra ở các bệnh nhân đang dùng corticosteroid dạng mạnh với thời gian dài hơn liệu trình điều trị cần thiết. Có thể giảm hoạt lực của corticosteroid xuống bằng cách dùng corticosteroid có hoạt lực trung bình hoặc thấp, hoặc tăng khoảng thời gian giữa các lần bôi thuốc có thể ngăn chặn các tác dụng ngược này.

Những yếu tố khác

Chà xát mạnh hoặc xoa bóp thuốc lên da không chỉ gia tăng diện tích da được bôi thuốc, mà còn tăng tuần hoàn máu đến các khu vực, từ đó làm tăng sự hấp thu toàn thân. Ngoài ra, việc chà xát cũng có thể gây ra tác động làm bong vảy tại chỗ nên cũng sẽ giúp tăng cường sự hấp thụ. Sự xuất hiện của các nang lông ở một số nơi trên cơ thể cũng đẩy mạnh sự hấp thu thuốc, với vùng da đầu và vùng râu có ít rào cản hấp thu thuốc hơn khi so sánh với các vị trí không có lông. Dù có lớp sừng mỏng, da của người lớn tuổi lại có độ ẩm kém hơn, với ít nang lông hơn và do đó, có thể cản trở việc dung nạp thuốc.

Việc giảm kích cỡ của các thành phần hoạt chất làm gia tăng tỉ lệ diện tích bề mặt và thể tích của nó, cho phép lượng thuốc lớn hơn hoà tan trong tá dược. Điều này tạo nên cơ sở cho việc tăng hấp thu các loại thuốc được tán siêu nhỏ.

Tài liệu tham khảo

• Feldman KJ’ Maibach HI (1967). Regional variation in percutane- OUS penetration of 14C cortisol in man. Jinvest Dermatol 48:181.

• Trommer H, Neubert RH (2006). Overcoming the stratum cor- neum: The modulation of skm penetration. Skin Pharmacol Physiol 19:106-121.
• Eaglstein WH, Farzad A, Capland L (1974). Topical corticoste- roid therapy: Efficacy of frequent application. Arch Der- matol 110:955.
• Zaghloul ss, Goodfield MJ (2004). Objective assessment of com- pliance with psoriasis treatment. Arch Dermatol 140:408.
• Ricciatti-Sibbald D, Sibbald RG (1989). Dermatologic vehicles. Clin Dermatol 7:11.
• Huang X et al (2005). A novel foam vehicle for delivery of topical corticosteroids. J Am Acad Dermatol 53:S26-S38.